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生物物理所揭示TGFβ蛋白DAF-7協同調控多種組織中的自噬活性

2019-11-01 生物物理研究所
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  10月29日,Journal of Cell Biology 雜志在線發表了中國科學院生物物理研究所張宏課題組的研究論文“TGFβ-like DAF-7 acts as a systemic signal for autophagy regulation in C. elegans”,該文揭示了在線蟲中,TGFβ蛋白DAF-7協同調控多種組織中細胞自噬的活性。

  自噬是一種進化上保守的由溶酶體介導的降解過程,包括形成雙層膜自噬體,進而包裹一部分細胞質,并將其輸送到溶酶體進行降解。在多細胞生物中,自噬調節多種生理功能,如抗應激、細胞命運決定和組織重塑。酵母和體外細胞系中的研究鑒定了多個感應各種應激條件進而調節自噬活性的因子。在多細胞生物中,不同組織/器官之間可以協同調控以應對外界刺激,進而從機體水平上確保細胞穩態的維持。同樣自噬活性的調節也是系統性的,可以改善因局部脅迫(如營養限制)引起的有害影響,并維持細胞/組織/機體的穩態。例如,果蠅眼睛中的惡性腫瘤不僅能在腫瘤微環境中誘導自噬,在遠端組織(包括腸道、脂肪組織和肌肉)中也可以誘導自噬活性。然而,從整體水平調控遠端細胞/組織/器官的自噬活性的信號通路仍然未知。

  秀麗隱桿線蟲被一種稱作角質層(cuticle)的結構包裹,起到與外部環境分隔的不透水屏障的作用。角質層是一種多層細胞外基質,主要由交聯膠原蛋白組成。角質層的外層為交替的平行圓周帶,稱為環節和環節溝,它們由兩組不同的膠原蛋白組成。環節溝膠原蛋白基因如dpy-2、-7和-10缺失會導致角質層完整性缺陷。在該研究中,研究人員發現線蟲發育過程中,角質層的環節溝膠原蛋白缺失會上調表皮、腸道和肌肉組織的自噬活性。進一步研究發現這種系統性調控自噬活性的過程依賴感覺神經元纖毛的功能。在環節溝膠原蛋白缺失突變體中,具有纖毛的ASI感覺神經元感應角質層的變化,進而ASI分泌TGFβ分子DAF-7,DAF-7可以激活經典的TGFβ通路,并調控遠端的細胞/組織/器官中的自噬活性。他們還發現AAK-2/AMPK和STAT樣蛋白STA-2在不同組織中具有不同的自噬激活作用。總之,該研究揭示了在動物發育過程中,感覺神經元感知并轉導信號,進而系統性調控自噬活性的通路。

  張宏為論文的通訊作者,張宏課題組博士研究生張玉潔為論文的第一作者,張宏課題組的博士畢業生祁林祥也參與了這項研究。該課題獲得北京市前沿創新培育項目、中科院先導B類項目、國家自然科學基金、國家重點研發計劃項目和前沿科學重點研究計劃的資助。

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dpy-10類基因調控自噬活性的模式圖

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